Antineoplastische Pharmaka (Zytostatika)
Ein Tumor bzw. eine Neoplasie, ist die Bezeichnung für Neubildung von Körpergewebe. Es gibt gutartige (benigne) und bösartige (maligne) Neoplasien. Der maligne Tumor ist der Auslöser für die Krankheit Krebs.
Problem der Bekämpfung der Tumoren
Viren, Bakterien oder Pilze kann man heutzutage, sehr effektiv, aufgrund ihrer unterschiedlichen Bauweisen und Bestandteile bis zur Kompletten Heilung bekämpfen. Natürlich kommt es im Einzelfall auf den Erreger an. Die Krankheit AIDS, welches ausgelöst wird vom HI Virus, ist bis zum heutigen Tag nicht heilbar, jedoch stark verzögerbar. (Siehe HIV Artikel)
Die Schwierigkeit beim bekämpfen von Krebs liegt darin, dass man die Eigenen Körperzellen bekämpfen muss, die sich im Aufbau und Bestandteilen nahezu identisch sind. Es ist also für das eingesetzte Medikament schwer, gesunde und kranke Körpereigene Zellen zu unterscheiden.
Wie entsteht nun Krebs?
Jeder Mensch hat Protoonkogene – bisher sind mehr als 100 bekannt. Protoonkogene sind Genabschnitte, die z.B.: für das Zellwachstum, die Zellteilung und Zelldifferenzierung zuständig sind. Durch schädliche Einflüsse, wie z.B.: onkogene Viren, chemische Kanzirogene oder ionisierte Strahlung, entwickeln sich Protoonkogene, durch z.B: Mutation, zu Onkogenen, die eigentlichen Krebsgene. Bei den nicht viel von den restlichen gesunden Zellen im Organismus unterscheiden.
Stand der Wissenschaft
Krebs ist heute nicht mehr unbedingt gleich ein Todesurteil. Es kommt vor allem auf das Stadium und Ort des Tumors an, deshalb ist eine Früherkennung viel wichtiger und effektiver als die
Erfreulicher Weise hat sich die Krebsforschung in den letzten Jahren sehr gut entwickelt. Man kann zwar heute noch nicht alle Krebsarten heilen, aber zumindest die Progression, also das voranschreiten der Krankheit stark verlangsamen. Dank der immensen Fortschritte in der Forschung hat sich die Lebenserwartung für Krebspatienten entwickelt sich die Krebsforschung fast exponentiell. Das erfreuliche ist, dass sich die Krebsforschung in den letzten Jahren immens bekannt als Krebs. Er verhält sich sehr asozial. Damit die Krebszellen weiter wachsen können, brauchen sie mehr Nährstoffe und vor allem Sauerstoff. Er infiltriert, zerstört und metastasiert gesundes Gewebe und klaut dessen Nährstoffe und Sauerstoff.
Antineoplastika sollen vor allem das weiterwachsen von malignen Tumore durch verschiedene Wirkmechanismen verhindern.
Wie ensteht Krebs?
Von Protoonkogenen zu Onkgenen
Tumorgewebe dringt zerstörend in das gesunde Nachbargewebe ein
Die Schwierigkeit bei der Behandlung von Krebs liegt nun darin, das
Zytostatika = Zellschädigende zytotoxische Substanzen –> Target Zellteilung (Mitose) anstrebende Zellen –> rasch teilende bösartige Zellen bevorzugt
–>Proliferation gebremst / Apoptose Einleitung
Kurative Therapie
• Beseitigung aller maligner Zellen
• Therapiebedingte NW werden in Kauf genommen
• Wohlbefinden des Patienten wird in Hintergrund gerückt
Palliative Therapie
• Wachstum der malignen Zellen bremsen
• Leben des Patienten verlängern
–> Anstreben von hoher Funktionsfähigkeit und hoher Lebensqualität
NW
• Haarausfall (Haarfolikel-Zellen)
• Magen-Darm-Störungen (Diarrhoe) –> Tod der Darmepithel-Zellen
• Übelkeit, Erbrechen (Erregung der Chemorezeptoren der Area postrema)
• Infektionsneigung durch geschwächtes Immunsystem
• Knochenmarksdepression (Nachlieferung der Blutzellen gestört)
Granulozyten (kurzlebig) –>Thrombozyten –>Erythrozyten (Anämie)
• Unfruchtbarkeit (Unterdrückung Spermatogenese)
• Mutagene Wirkung (DNA-Stoffwechsel gestört –> Erbgut)
Therapievarianten
Kombinationstherapie: Steigerung von Wirksamkeit/Verträglichkeit –> komplexe Therapieschemata
• Alkylantien
o Cyclophosphamid, Chlorambucil (N-LOST-Derivate)
–> Übertragung von Alkyresten auf kovalente Bindung der DNA –> Überbrückung der DNA-Reste unter Cl—Abspaltung –> Ablesen unmöglich
–> NW Busulfan: Lungenschädigung
–> NW Cyclophosphamid: Acrolein-Bildung –> Schleimhaut Schädigung Harnblase –> MESNA-Zugabe
• Platin-Verbindungen
o Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
–> Quervernetzung der DNA durch Bindung mit Adenin und Guanin
• Antimetaboliten – Einschleusung falscher Bausteine
–> Hemmung DNA/RNA-Synthese oder Einbau falscher Nucleinsäuren
o Falsche Basen –> 5-Fluorouracil, 6-Mercaptopurin
o Falsche Zucker –> Cytarabin, Gemcitabin
• Mitose-Hemmstoffe (Spindelgifte) –> Schädigung der Mitosespindel (zieht verdoppelte Chromosomen auseinander, bevor Zelle sich teilt)
o Palitaxel [Taxoide] (Eibe)
–> Hemmt Abbau der Mikrotubuli –> behindert Wiederverwertung
–> Docetaxel = halbsynthetisches Taxoides Derivat
o Vinca-Alkaloide –> Vincristin, Vinblastin
–> Hemmung der Polymerisation der Tubulin-Bausteine zu Mikrotubuli, also dem Spindelapparat
• Topoisomerase-Hemmstoffe
o Etoposid, Tenoposid
–> Interaktion mit Topoisomerase II (spaltet, lagert um, verschließt DNA) –> Hemmung des Wiederverschlusses –> Strangbrüche
• Dihydrofolsäure-Reduktase Hemmung (hemmt Bildung von THF –> von Purin-Basen)
o Methotrexat
• Zytostatische Antibiotika – Bleomycin, Daunorubicin, Doxorubicin
o Einlagerung in DNA-Doppelstrang –> Strangbrüche
• Target Drugs – Signalwege der Zellproliferation – Angriff spez. Stoffwechseleigenschaften
Tyrosikinase-Rezeptor Hemmer (*nib´s)
o Sunitnib –> Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen (Phosphat-Übertragung –> Zellwachstum) (z.B. VEGF). Diese Rezeptoren werden mit dem Tumorwachstum und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. –> Indikation: Nierenzellkarzinom
o Imatinib –> CML = chronische myeloische Leukämie (gentischer Defekt Stammzellen)
–> Philadelphia-Chromosom (Austausch) –> Bildung spez. Tyrosinkinase-Mutante –> Imatinib greift besonders diese Tyrosinkinase-Variante an
Monoklonale Antikörper (*mab´s)
o Interaktion mit CD-Oberflächenantigenen
–> Spezifischer Angriff an CD-Oberflächenproteinen vom Tumor
–> Rituximab, Alemtuzumab, 90 Y-Ibritiumomab-Tiuxetan, Gemtuzumab
o Hemmung der Angiogenese
–> Neoplastisches Gewebe benötigt Blutversorgung –> Hemmung bei der Bildung neuer Blutgefäße
–> Bevacizumab –> Angiogenese-Inhibitor (Darm-Brustkrebs – Koloncarzinom)
Angiogenese aber wichtig für Reparationsvorgänge
–> NW: Magen-Darm-Perforation, Blutung …
o Hemmung von Wachstumssignalen
–> Trastuzumab, Cetuximab
–> Rezeptoren von Wachstumsfaktoren wie HER2/EGFR werden blockiert
–> Trastuzumab –> monoklonaler Antikörper
HER2 Angriff – Mamma-Karzinom
Rezeptorblockade – Signaltransduktion gehemmt
Mechanismen der Zytostatika-Resistenz
• Verminderung der zellulären Aufnahme – z.B. verminderte Synthese Transportproteins
• Steigerung des Auswärtstransportes – z.B. des p-Glykoproteins
• Abnahme der Bioaktivierung einer Vorstufe
• Veränderung des Wirkortes – z.B. gesteigerte DHF-Reduktase Produktion
• Reparaturmechanismen verbessert – z.B. bei Interkalans Cisplatin
• Hemmung der Apoptose durch zelluläre Mechanismen
Supportivtherapie
Ziel: Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität des Patienten während und nach der Therapie
Abb. 1 Häufige UAW in der Tumortherapie (nach Jaehde et al.)
Antiemetische Therapie
Abb. 2 Auslösen von Erbrechen (nach Mohr et al.)
Emetogenes Potential Chemotherapie Radiotherapie
Akute Emesis Verzögerte Emesis
Hoch Ondansetron Serotonin-Antagonisten (5-HT3 spezifisch)
Dexamethason Glucocorticoid
Aprepitant Substanz-P (Neurokinine)-Antagonisten Dexamethason Glucocorticoid
Aprepitant Substanz-P (Neurokinine)-Antagonisten Ondansetron Serotonin-Antagonisten (5-HT3 spezifisch)
Dexamethason Glucocorticoid
Moderat Ondansetron Serotonin-Antagonisten (5-HT3 spezifisch)
Dexamethason Glucocorticoid Dexamethason Glucocorticoid
oder
Ondansetron Serotonin-Antagonisten (5-HT3 spezifisch) Ondansetron Serotonin-Antagonisten (5-HT3 spezifisch)
Gering Ondansetron Serotonin-Antagonisten (5-HT3 spezifisch)
bei Bedarf
Mucositis
Entzündung und Ulzeration der Schleimhäute in Mund, Rachen und Magen-Darm-Trakt
Prophylaxe
Palifermin (bei Hochdosistherapie)
Benzydamin (bei Radiotherapie von Kopf-Hals-Tumoren)
Antiinflammatorisch (z.B. Hemmung der TNF-α-Produktion)
Kryotherapie (bei Bolus-Fluorouracil)
Mundpflegeprogramme mit Patientenschulung
Therapie
Schmerzlinderung (Lokalanästhetika)
Lokale antimykotische Therapie (Amphotericin B, Nystatin)
Fatigue-Syndrom
Symptomkomplex mit Müdigkeit und Erschöpfung bei Tumorerkrankungen mit physischer, psychischer und sozialer Dimension.
Medikamentöse Therapie
Erythropoetin (bei Anämie)
Antidepressive (bei Depressionen)
Sedativa (bei Schlafstörungen)
Schmerztherapie
Psychostimulantien, z.B. Methylphenidat