Humanes Immundefizienz Virus und AIDS

HIV, das  Humane Immundefizienz-Virus, auf englisch human immunodeficiency virus, ist der Auslöser der Krankheit AIDS. Das HI Virus gehört zur Familie der Retroviren. Nach Ansteckung und langer Inkubationszeit entwickelt sich schließlich AIDS, mit den typischen Symptomen. Diese Immunschwächekrankheit ist derzeit noch unheilbar. HI Viren sind schwer übertragbar, meist durch Geschlechtsverkehr, jedoch sollte man in jedem Fall alle nötigen Vorkehrungen treffen.  Die beste Prävention ist und bleibt das Kondom.

In der Vergangenheit, noch vor dem neuen Jahrtausend, bedeutete AIDS ein langsamer und qualvoller Tod. Heutzutage kann man die Krankheit dank Virustatika lange hinauszögern, dazu muss man aber stets Therapietreu sein.Viele neue Arzneimittel stehen in de Pipeline, Impfungen werden getestet. Es bleibt zu hoffen, dass irgendwann die Krankheit in den Griff bekommen werden kann.

Ablauf der Infektion intrazelluläre Prozesse:

1.  Es fängt an mit dem  andocken der Virushülle an den CD4 Komplex der Zielzelle (Monozytäre oder T-Helferzelle) mit Hilfe von Viruseigenen Glykoproteinen
2.    nun erfolgt der zweite Haftpunkt auf die Zielzelle CCR5 (Ursache für genetisch bedingte Resistenzen) und CXCR4
3.    Ausfahren von Fusionsprotein zum Verschmelzen von Virushülle mit Zellmembran der Zielzelle.
4.    Reverse Transkriptase schreibt Virus RNA in DNA um
5.    Integrase integriert umgeschriebenes Virus DNA Fragment in Wirtsgenom
6.    Virale DNA steuert Produktion neuer Virus Proteine und viraler RNA

  • Reverse Transkriptase
  • Integrase
  • Strukturproteine

7.    Bildung als Polyproteine mit Myristinsäure am N-terminalen Ende zur Verankerung an der Innenseite des Plasmalemms der Wirtszelle.
8.    Betroffene Plasmalemmareale werden beim „Ausknospern“ als Hülle für den Viruspartikel mitgenommen.
9.    zu guter Letzt erfolgt die Zerteilung des Polyproteins durch im Polyprotein enthaltene Protease

Dieser Artikel zeigt nun eine Übersicht über die Möglichkeiten und Therapie alternativen für HIV Patienten:

Wirkstoffe und die Therapie

Hemmstoffe der Reversen Transkriptase
Nukleosidisch (Base mit abnormem Zucker werden durch Phosphorylierung aktiviert, erst als Triphosphate wirksam, p.o. Applikation)

  • Zidovudin - NW:    Leukopenie, Anämie                2x250mg p.o.
  • Stavudin - NW:   periphere Neuropathie                2x40mg p.o.
  • Didanosin - NW:   Pankreatitis, periphere Neuropathie        2x200mg p.o.
  • Lamivudin - NW:   rasche Resistenzentwicklung            2x150mg p.o.
  • Abacavir - NW:   Überempfindlichkeitsreaktionen, Lactacidose    2x300mg p.o.

Unterschiede im Mechanismus der Resistenzentwicklung, daher meistens Verwendung von 2 Vertretern dieser Gruppe In Kombination mit 1 nicht Nukleosidischem Hemmstoff oder 1-2 Protease Inhibitoren.

Nicht Nukleosidisch (aktive Hemmstoffe, keine Phosphorylierung notwendig)
Nevirapin - NW:   Exantheme, Leberschäden, CYP-Induktion    2x200mg p.o.
Efavirent   - NW:  Exantheme, ZNS-Symptome, CYP-Interalktion    1x600mg p.o.

Hemmstoffer der HIV-Protease

Verhindern die Spaltung des Inaktiven HIV-Vorläuferproteins und somit die Virusreifung. UAW:Hemmung von CYP-Enzymen, Kardiovaskuläre Nebenwirkungen, Übelkeit, Diarrhöe und bei Langzeitanwendung:   Umverteilung des Körperfetts, Metabolische Störungen Hyperlipidämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie

  •         Saquinavir („abnormes Peptid“ schlechte Bioverfügbarkeit)
  •         Mit z.T. besserer Bioverfügbarkeit
  •         Ritonavir    CYP-Inhibitor (CYP3A) und Verstärker für andere Proteasen
  •         Indinavir
  •         Nelfinavir
  •         Amprenavir

Reserve Therapeutika

Maravirok
Blockierung des Chemokinrezeptor CCR5 (p.o. möglich) nur wenn ausschließlich CCR5 Bindestelle von Vieren verwendet.

Enfuvirtid (Peptid)
Blockade des Fusionsproteins durch Anlagerung und Verhinderung der Komformationsänderung

Raltegravir
Hemmung der viralen Integrase

Auswahl der Mittel

Ein gut liquorgängiges Pharmakon (Zidovudin oder Stavudin) dabei sollte das Nebenwirkungsprofil beachtet erden (nicht 2 Neuropathieauslösende). Aufgrund starker Resistenzentwicklung wird heute vornehmlich auf Proteaseinhibitoren verzichtet, stattdessen werden NNRTI eingesetzt.

Typische Kombination

  •     Zidovudin    NRTI
  •     Lamivudin    NRTI
  •     Efavirenz    NNRTI

weiteres folgt.

Quellen:

Pharmakologie und Toxikologie; Mohr, Lüllmann

Klinische Pharmazie Seminar in der Universität Bonn