Osmotische Medikamentenverabreichungssysteme als Teil der modifizierten Freisetzungsdosisform

Übersetzt aus dem Englischen von Zoe Braun - 2018

Abstrakt

Konventionelle Arzneimittel-Verabreichungssysteme sind dafür bekannt, eine sofortige Freisetzung von Wirkstoffen zu gewährleisten, bei denen man die Freisetzung des Wirkstoffs nicht kontrollieren kann und die effektive Konzentration am Wirkort nicht über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten kann. Kontrollierte Arzneimittel-Verabreichungssysteme bieten eine räumliche Kontrolle über die Arzneimittelfreisetzung. Osmosepumpen sind die vielversprechendsten Systeme für die kontrollierte Wirkstoffabgabe. Diese Systeme werden sowohl für die orale Verabreichung als auch für die Implantation eingesetzt. Osmosepumpen bestehen aus einem inneren Kern, der Arzneimittel und Osmogene enthält und mit einer semipermeablen Membran beschichtet ist. Während der Kern Wasser aufnimmt, dehnt er sich im Volumen aus, wodurch die Medikamentenlösung durch die Abgabeports nach außen gedrückt wird. Osmotische Pumpen geben das Medikament mit einer Geschwindigkeit frei, die unabhängig von pH-Wert und Hydrodynamik des Lösungsmediums ist. Die historische Entwicklung der osmotischen Systeme umfasst die Entwicklung der Rose-Nelson-Pumpe, der Higuchi-Leeper-Pumpen, der Alzet- und Osmet-Systeme, der einfachen osmotischen Pumpe und des Push-Pull-Systems. Zu den jüngsten Fortschritten gehören die Entwicklung der Osmosepumpe mit kontrollierter Porosität und Systeme, die auf asymmetrischen Membranen basieren. Dieses Papier hebt das Prinzip der Osmose hervor, Materialien, die für die Herstellung von Pumpen verwendet werden, Arten von Pumpen, Vor- und Nachteile und vermarktete Produkte dieses Systems.

1. Einführung

Der Pharmabereich sah sich in den letzten zehn Jahren mit anhaltenden Herausforderungen bei der Markteinführung neuer Arzneimittel konfrontiert. Darüber hinaus steigen die Kosten für die Entwicklung neuer Wirkstoffe weiter an und liegen heute bei mehr als 800 Millionen US-Dollar pro neuer Wirkstoffe. Die Forschung im Bereich der Wirkstofffreisetzung findet immer wieder neue Therapien zur Prävention und Behandlung von bestehenden und neuen Krankheiten. So spielt das Drug Delivery System eine wertvolle Rolle, indem es optimierte Produkte für bestehende Medikamente bereitstellt, entweder in Form einer verbesserten oder verbesserten Präsentation des Medikaments im systemischen Kreislauf.

Die Behandlung einer akuten Erkrankung oder einer chronischen Erkrankung wurde meist durch die Abgabe von Medikamenten an Patienten unter Verwendung verschiedener pharmazeutischer Darreichungsformen durchgeführt. Traditionell ist die orale Verabreichung von Medikamenten der am weitesten verbreitete Verabreichungsweg unter allen Möglichkeiten, die für die systemische Verabreichung von Medikamenten untersucht wurden. Es ist bekannt, dass herkömmliche orale Verabreichungssysteme eine sofortige Freisetzung von Medikamenten ermöglichen, bei denen man die Freisetzung des Medikaments nicht kontrollieren kann und die effektive Konzentration am Wirkort nicht über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten kann. Die orale Bioverfügbarkeit einiger Medikamente durch konventionelle Medikamentenverabreichung ist sehr gering aufgrund des Vorhandenseins von Lebensmitteln, der Stabilisierung bei pH-Wert des GI-Traktes, des Abbaus durch Enzyme der GI-Flüssigkeit, der Veränderung der GI-Motilität und so weiter.

Kontrollierte Arzneimittel-Verabreichungssysteme bieten eine zeitliche und/oder räumliche Kontrolle über die Freisetzung von Arzneimitteln. Solche Systeme setzen das Medikament mit konstanten oder variablen Freisetzungsraten frei. Oral kontrollierte Arzneimittel-Verabreichungssysteme stellen die beliebteste Form der kontrollierten Arzneimittel-Verabreichungssysteme für die offensichtlichen Vorteile des oralen Verabreichungsweges dar. Diese Darreichungsformen bieten viele Vorteile, wie z.B. ein nahezu konstantes Medikamentenniveau am Wirkungsort, die Vermeidung von Schwankungen im Spitzenbereich, die Reduzierung der Medikamentendosis, eine reduzierte Dosierungsfrequenz, die Vermeidung von Nebenwirkungen und eine verbesserte Patientencompliance.

Das orale Freisetzungssystem zeigt ein typisches Muster der Wirkstofffreisetzung, bei dem die Wirkstoffkonzentration zwischen der minimalen effektiven Konzentration (MEC) und der maximalen sicheren Konzentration (MSC) über einen längeren Zeitraum gehalten wird, wodurch eine nachhaltige therapeutische Wirkung gewährleistet ist (Abbildung 1).

Osmotisches Medikamentenverabreichungssysteme
Plasmakonzentrationsprofil: für konventionelle Darreichungsform (- - - - -) und für Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung (-).

2. Osmotisch kontrollierte Wirkstoffabgabesysteme

Osmotische Geräte sind die vielversprechendsten strategiebasierten Systeme für die kontrollierte Wirkstoffabgabe. Osmose kann definiert werden als die Nettobewegung von Wasser über eine selektiv durchlässige Membran, die durch einen Unterschied im osmotischen Druck über die Membran angetrieben wird. Es wird durch einen Unterschied in den gelösten Konzentrationen über die Membran angetrieben, der den Durchgang von Wasser ermöglicht, aber die meisten gelösten Moleküle oder Ionen abweist. Die Osmose wird für die Entwicklung eines idealen kontrollierten Wirkstoffabgabesystems genutzt. Der von Osmogen erzeugte osmotische Druck wird als Antriebskraft für diese Systeme genutzt, um das Medikament kontrolliert freizusetzen.

Diese Systeme können sowohl für den Verabreichungsweg, d.h. oral als auch für die Implantation eingesetzt werden. Die Osmosepumpe bietet viele Vorteile gegenüber anderen kontrollierten Medikamentenverabreichungssystemen, d.h. sie ist einfach zu formulieren und zu bedienen, die Patienten müssen sich an die reduzierte Dosierungsfrequenz und Konsistenz halten und die therapeutische Wirkung bei gleichbleibender Blutkonzentration verlängert werden. Außerdem sind sie preiswert und ihr Produktionsumfang ist einfach.

Osmotische Arzneimittel-Verabreichungssysteme, die sich für die orale Verabreichung eignen, bestehen typischerweise aus einem komprimierten Tablettenkern, der mit einer semipermeablen Membranbeschichtung versehen ist. Diese Beschichtung weist eine oder mehrere Abgabestellen auf, durch die im Laufe der Zeit eine Lösung oder Suspension des Medikaments freigesetzt wird. Der Kern besteht aus einer Medikamentenformulierung, die ein osmotisches Mittel und ein wasserquellbares Polymer enthält. Die Geschwindigkeit, mit der der Kern Wasser aufnimmt, hängt vom osmotischen Druck der Kernkomponenten und der Durchlässigkeit der Membranbeschichtung ab. Während der Kern Wasser aufnimmt, dehnt er sich im Volumen aus, wodurch die Medikamentenlösung oder Suspension aus der Tablette durch einen oder mehrere Auslassöffnungen gedrückt wird.

Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal osmotischer Arzneimittel-Verabreichungssysteme (im Vergleich zu anderen Technologien, die in Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden) ist, dass sie Arzneimittel mit einer Geschwindigkeit freisetzen, die unabhängig von pH-Wert und Hydrodynamik des externen Lösungsmediums ist. Das Ergebnis ist eine robuste Darreichungsform, bei der die in vivo-Rate der Wirkstofffreisetzung mit der in vitro-Rate vergleichbar ist und eine ausgezeichnete in vitro/in vivo-Korrelation entsteht. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der heutigen osmotischen Systeme ist, dass sie für Medikamente mit einem breiten Spektrum an wässrigen Löslichkeiten anwendbar sind.

Die historische Entwicklung der osmotischen Systeme umfasst zukunftsträchtige Beiträge wie die Rose-Nelson-Pumpe, die Higuchi-Leeper-Pumpen, die Alzet- und Osmet-Systeme, die einfache osmotische Pumpe und das Push-Pull- oder GITSR-System. Zu den jüngsten Fortschritten gehören die Entwicklung der Osmosepumpe mit kontrollierter Porosität, Systeme, die auf asymmetrischen Membranen basieren, und andere Ansätze.

3. Materialien für die Formulierung von osmotischen Pumpen

Im Folgenden sind die Materialien aufgeführt, die bei der Formulierung des osmotisch regulierten Systems verwendet werden.

(1) Halbdurchlässige Membrane

Da die Membran in osmotischen Systemen semipermeabel ist, kann jedes Polymer ausgewählt werden, das für Wasser, aber für gelöste Stoffe undurchlässig ist. Celluloseacetat ist ein häufig verwendetes semipermeables Polymer für die Herstellung von osmotischen Pumpen. Es ist in verschiedenen Acetylgehaltsstufen erhältlich. Insbesondere der Acetylgehalt von 32% und 38% ist weit verbreitet. Der Acetylgehalt wird durch den Substitutionsgrad (DS) beschrieben, d.h. die durchschnittliche Anzahl der Hydroxylgruppen an der Anhydroglucoseeinheit des Polymers, die durch eine Substitutionsgruppe ersetzt ist. Einige der Polymere, die für den oben genannten Zweck verwendet werden können, sind Celluloseester wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatbutyrat und Celluloseether wie Ethylcellulose. Neben Cellulosederivaten können einige andere Polymere wie Agaracetat, Amylosetriacetat, Betaglucanacetat, Poly(vinylmethyl)ether-Copolymere, Poly(orthoester), Polyacetale und selektiv permeable Poly(glykolsäure), Poly(milchsäure)derivate und Eudragite als semipermeable filmbildende Materialien verwendet werden. Die Permeabilität ist das wichtige Kriterium für die Auswahl semipermeabler Polymere.

(2) Wasserabweisende und hydrophobische Polymere

Diese Polymere werden bei der Formulierungsentwicklung von osmotischen Systemen zur Herstellung von medikamentenhaltigen Matrixkernen eingesetzt. Die hochwasserlöslichen Verbindungen können in hydrophoben Matrizen und mäßig wasserlösliche Verbindungen in hydrophilen Matrizen koentrahiert werden, um eine kontrollierte Freisetzung zu erreichen. Im Allgemeinen wurden Mischungen aus hydrophilen und hydrophoben Polymeren bei der Entwicklung von osmotischen Pumpen für wasserlösliche Medikamente verwendet. Die Auswahl basiert auf der Löslichkeit des Medikaments sowie der Menge und Rate des Medikaments, das aus der Pumpe abgegeben werden soll. Die Polymere sind entweder quellbar oder nicht quellbar. Für die Pumpen, die mäßig wasserlösliche Medikamente enthalten, werden meist quellfähige Polymere verwendet. Da sie aufgrund ihrer Quellfähigkeit den hydrostatischen Druck in der Pumpe erhöhen, werden die nicht quellfähigen Polymere bei hoch wasserlöslichen Medikamenten eingesetzt. Ionische Hydrogele wie Natriumcarboxymethylcellulose werden aufgrund ihrer osmogenen Natur bevorzugt eingesetzt. Eine präzisere kontrollierte Freisetzung von Medikamenten kann durch die Einarbeitung dieser Polymere in die Formulierungen erreicht werden. Hierfür können hydrophile Polymere wie Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, hochmolekulares Poly(vinylpyrrolidon) und hydrophobe Polymere wie Ethylcellulose und Wachsmaterialien eingesetzt werden.

(3) Dochtwirkstoffe

Ein Dochtmittel ist definiert als ein Material, das in der Lage ist, Wasser in das poröse Netzwerk einer Abgabevorrichtung einzuziehen. Die Dochtmittel sind jene Mittel, die helfen, die Kontaktfläche des Medikaments mit der einströmenden wässrigen Flüssigkeit zu vergrößern. Die Verwendung des Dochtmittels hilft, die Rate der aus der Öffnung des Medikaments freigesetzten Medikamente zu erhöhen. Ein Dochtmittel ist entweder quellfähig oder nicht quellfähig. Sie zeichnen sich dadurch aus, dass sie die Fähigkeit haben, eine Physisorption mit Wasser einzugehen. Physisorption ist eine Form der Absorption, bei der die Lösungsmittelmoleküle über Van der Waals Wechselwirkungen zwischen der Oberfläche des Dochtmittels und dem adsorbierten Molekül lose an Oberflächen des Dochtmittels haften können. Die Funktion des Dochtmittels besteht darin, Wasser zu den Oberflächen im Inneren des Kerns der Tablette zu transportieren und so Kanäle oder ein Netzwerk mit größerer Oberfläche zu schaffen. Die Beispiele sind kolloidales Siliziumdioxid, PVP und Natriumlaurylsulfat.

(4) Lösungsvermittler

Für das osmotische Wirkstoffabgabesystem würden hoch wasserlösliche Arzneimittel eine hohe Freisetzungsrate aufweisen, die bei Null liegt. So sind viele Medikamente mit geringer intrinsischer Wasserlöslichkeit schlechte Kandidaten für die osmotische Abgabe. Es ist jedoch möglich, die Löslichkeit von Medikamenten im Kern zu modulieren. Die Zugabe von Lösungsvermittlern in die Kerntablette erhöht die Löslichkeit von Medikamenten dramatisch.

Nicht quellfähige Lösungsvermittler werden in drei Gruppen eingeteilt,

  1. Mittel, die die Kristallbildung der Arzneimittel hemmen oder anderweitig durch Komplexierung mit den Arzneimitteln wirken (z.B. PVP, Poly(ethylenglykol) (PEG 8000) und β-Cyclodextrin),

  2. ein Mizellen bildendes Tensid mit hohem HLB-Wert, insbesondere nicht-ionische Tenside (z.B. zwischen 20, 60 und 80, Polyoxyethylen oder Polyethylen enthaltende Tenside und andere langkettige anionische Tenside wie SLS),

  3. Citratester (z.B. Alkylester, insbesondere Triethylcitrat) und deren Kombinationen mit anionischen Tensiden. Die Kombinationen von Komplexbildnern wie Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Poly(ethylenglykol) mit anionischen Tensiden wie SLS werden überwiegend bevorzugt.

(5) Osmogene

Osmogene sind ein wesentlicher Bestandteil der osmotischen Formulierungen. Beim Eindringen von biologischer Flüssigkeit in die osmotische Pumpe durch eine semipermeable Membran werden Osmogene in der biologischen Flüssigkeit gelöst, was zu einem osmotischen Druckaufbau innerhalb der Pumpe führt und das Medikament außerhalb der Pumpe durch die Förderöffnung drückt. Dazu gehören anorganische Salze und Kohlenhydrate. Meistens werden Kaliumchlorid, Natriumchlorid und Mannitol als Osmogene verwendet. Im Allgemeinen werden Kombinationen von Osmogenen verwendet, um einen optimalen osmotischen Druck im System zu erreichen (Tabelle 1).

Tabelle 1

Liste der verschiedenen Osmogene mit ihrem osmotischen Druck.

Osmotischer Druck der gesättigten Lösung von häufig verwendeten Osmogenen Osmotischer Druck (atm)
Natriumchlorid 356
Fruchtzucker 3 55
Kaliumchlorid 245
Saccharose 150
Xylitol 104
Sorbitol 84
Dextrose 82
Zitronensäure 69
Weinsäure 67
Mannitol 38
Kaliumsulfat 39
Laktose 23
Fumarsäure 10
Adipinsäure 8
Laktose-Fruchtzucker 500
Dextrose-Fruchtzucker 450
Saccharose-Fruchtzucker 430
Mannitol-Fruchtzucker 415
Natriumchlorid 356
Fruchtzucker 335
Laktose-Saccharose 250
Kaliumchlorid 245
Laktose-Dextrose 225
Mannitol-Dextrose 225
Dextrose-Saccharose 190
Mannitol-Saccharose 170
Saccharose 150
Mannitol-Laktose 130
Dextrose 82
Kaliumsulfat 39
Mannitol 38
Natriumphosphat tribasisch·12H2O 36
Natriumphosphat zweibasisch·7 H2O 31
Natriumphosphat zweibasisch·12 H2O 31
Natriumphosphat monobasisch·H2O 28
Natriumphosphat zweibasisch. Wasserfrei 21
 

(6) Tenside

Tenside sind besonders nützlich, wenn sie dem wandhängenden Material zugesetzt werden. Sie erzeugen einen integralen Verbundstoff, der nützlich ist, um die Wand des Gerätes funktionsfähig zu machen. Die Tenside wirken durch die Regulierung der Oberflächenenergie von Materialien, um ihre Einmischung in den Verbundwerkstoff zu verbessern und ihre Integrität in der Umgebung des Gebrauchs während der Freisetzungsphase von Medikamenten aufrechtzuerhalten. Typische Tenside wie polyoxyethyleniertes Glycerylrezinoleat, polyoxyethyleniertes Rizinusöl mit Ethylenoxid, Glyceryllaurate und Glycerin (Sorbitonoleat, Stearat oder Laurat) werden in die Formulierung eingebracht.

(7) Beschichtungslösungsmittel

Zu den Lösungsmitteln, die sich zur Herstellung einer Polymerlösung eignen, die zur Herstellung der Wand der osmotischen Vorrichtung verwendet wird, gehören inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die den Kern und andere Materialien nicht schädigen. Zu den typischen Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Ethylacetat, Cyclohexan, Kohlenstofftetrachlorid und Wasser. Es können Lösemittelgemische wie Aceton-Methanol (80 : 20), Aceton-Ethanol (80 : 20), Aceton-Wasser (90 : 10), Methylenchlorid-Methanol (79 : 21), Methylenchlorid-Methanol-Wasser (75 : 22 : 3) verwendet werden.

(8) Weichmacher

In pharmazeutischen Beschichtungen werden Weichmacher oder Verdünnungsmittel mit niedrigem Molekulargewicht zugesetzt, um die physikalischen Eigenschaften zu modifizieren und die filmbildenden Eigenschaften von Polymeren zu verbessern. Weichmacher können das viskoelastische Verhalten von Polymeren erheblich verändern. Weichmacher können ein hartes und sprödes Polymer in ein weicheres, geschmeidigeres Material verwandeln und es möglicherweise widerstandsfähiger gegen mechanische Belastungen machen. Weichmacher senken die Temperatur des Phasenübergangs zweiter Ordnung der Wand oder der elastischen Module der Wand und erhöhen zudem die Verarbeitbarkeit, Flexibilität und Durchlässigkeit der Beschichtungslösemittel. Im Allgemeinen werden 0,001 bis 50 Teile eines Weichmachers oder einer Mischung von Weichmachern in 100 Teile von Kalkulationsmaterialien eingebaut. PEG-600, PEG-200, Triacetin (TA), Dibutyl-Sebacat, Ethylenglykol-Monoacetat, Ethylenglykol-Diacetat, Triethylphosphat und Diethyltartrat, die als Weichmacher bei der Formulierung einer semipermeablen Membran verwendet werden.

(9) Pore-Forming Agents

Diese Mittel werden insbesondere in den Pumpen für schwer wasserlösliche Medikamente und bei der Entwicklung von Pumpen mit kontrollierter Porosität oder multipartikulären osmotischen Pumpen eingesetzt. Diese porenbildenden Mittel bewirken die Bildung einer mikroporösen Membran. Die mikroporöse Wand kann in situ durch einen Porenbildner durch seine Auslaugung während des Betriebs des Systems gebildet werden. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch und fest oder flüssig sein. So können beispielsweise Alkalimetallsalze wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat usw., Erdalkalimetalle wie Calciumchlorid und Calciumnitrat, Kohlenhydrate wie Saccharose, Glucose, Fructose, Mannose, Lactose, Sorbitol und Mannitol sowie Diole und Polyole wie Polyhydroxyalkohole, Polyethylenglykole und Polyvinylpyrrolidon als porenbildende Mittel eingesetzt werden. Triethylcitrat (TEC) und Triacetin (TA) werden auch zur Bildung von Poren in der Membran verwendet. Die Membranpermeabilität für das Medikament wird durch die weiter erhöhte Zugabe von HPMC oder Saccharose erhöht.

 

Quelle: ISRN Pharmaceutics

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