Prozessanalytische Technologie: Testbericht

Verfasst und übersetzt von Zoe Braun - 2019

Quelle: Internationale Zeitschrift für pharmazeutische Forschungsstipendiaten (IJPRS)

Kamble RA*1, Vaidya IS1, Gawai AA2, Jangam RG3.
1. Dr. L. H. Hiranandani Pharmazeutische Hochschule, nahe Ulhasnagar Station Ulhasnagar, Thane, (Indien).
2. Anuradha Hochschule der Pharmazie Anuradha nagar Chikhli, dist-Buldana.M.S-443201, (Indien).
3. JSPM's Charak College of Pharmacy & Research, Pune, (Indien).
Manuskript-Nr: IJPRS/V2/I1/0000002, Eingegangen am: 04.01.2013, Annahme am: 25.01.2013
Das Copyright liegt bei IJPRS. 
 

ABSTRAKT

Die Prozessanalysentechnik (PAT) beinhaltet den Einsatz verschiedener Technologien und Werkzeuge, um die Qualität der Produkte zu verbessern. Effektive PAT-Implementierung umfasst ein wissenschaftlich fundiertes Verständnis der physikalischen, chemischen und mechanischen Eigenschaften aller Elemente des vorgeschlagenen Arzneimittels. Das gesamtePAT-Venture ist vielversprechend für die Bereitstellung eines integrierten Systemansatzes für Qualitätsdesign, Prozessanalyse, Verständnis und Kontrolle, kontinuierliche Verbesserung, Wissens- und risikobasiertes Management, die Integration von frühen PAT-Geräten, die Steigerung der Prozesseffizienz und -sicherheit durch Echtzeitdatenverarbeitung und den Wegfall von Stichproben. PAT-Anwendungen, erhöhen das detaillierte Wissen über Prozesse, was zu mehr Robustheit und größeren Verarbeitungsmöglichkeiten führt. Moderne Entwicklungen in der Analysetechnik liefern chemische und analytische Erkenntnisse für alle Arten von chemischen Reaktionen und Prozessüberwachungen wie Trocknung, Destillationen, Kristallisationen, Hydrierungen und andere.
 

EINFÜHRUNG

Die FDA definiert die Process Analytical Technology als System zur Gestaltung, Analyse und Kontrolle von Fertigungsprozessen durch rechtzeitige Messung kritischer Qualität und Leistungsmerkmale von Rohstoffen, In-Prozess-Materialien und Prozessen mit dem Ziel, die Qualität des Endprodukts zu gewährleisten. Die US-Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat PAT im Jahr 2001 eingeführt und damit das Risiko der Herstellung eines schlechten Produkts reduziert. Mit Hilfe von PAT sind Pharmaunternehmen besser gerüstet, um die Prozesseffizienz zu steigern und Qualitätsprodukte zu entwickeln. Mit dem Ziel, die Qualität des Endprodukts zu gewährleisten, werden Roh- und In-Prozess-Materialien analysiert. PAT bezieht die Messwissenschaft ein, indem es konventionelle Prozesssensoren wie Druck, Temperatur und pH-Wert, Sonden sowie neuartige Analysatortechnologien verwendet. PAT konzentriert sich auf den Einsatz von Inline-Tests mit Nah-Infrarot, Raman oder anderen Daten, die Informationen über die Eigenschaften von Mischungen, Kernen und anderen Prozessschritten liefern würden. Durch den Einsatz von Sonden im Prozess können Uniformitäts-, Trocknungs- und Mischungsendpunkte und andere Zielstadien mit hoher Sicherheit lokalisiert werden, wodurch Probenahmefehler minimiert werden, wenn In-Line-Sonden strategisch während des gesamten Produktionsprozesses platziert werden. PAT ist kein Produkt oder eine Dienstleistung. Es ist ein Konzept, ein Arbeitsprinzip oder ein Rahmenwerk für den Betrieb, je nachdem, wie Sie es umsetzen. Der PAT-Markt entwickelt sich rasant weiter, da Pharmaunternehmen bestrebt sind, die von den Regulierungsbehörden festgelegten Rahmenbedingungen umzusetzen. 

Es nutzt Echtzeitinformationen, um Prozessvariationen und Fertigungskapazitäten zu reduzieren. Die PAT erhöht die Qualität und reduziert die Anzahl der Kosten in Bereichen wie Chemie und Pharmazie.
 

Wann soll die Prozessanalysetechnik (PAT) eingeführt werden?

Die Qualität des Einbaus in ein pharmazeutisches Produkt muss von Anfang an berücksichtigt werden. Wesentliche Voraussetzungen sind die gleichberechtigte Einbindung und nahtlose Kommunikation zwischen Forschung und Entwicklung und der Fertigung. Ein Zweck von PAT ist es, Qualität von Anfang an in ein Produkt zu bringen. Daher ist es unerlässlich, dass sie in die F&E-Phase einbezogen wird. Wenn die Anforderungen an die Produktqualität verstanden und von Anfang an umgesetzt werden - Ursachenanalyse der Qualität oder Prozessausfall nach Maßstab - wird die kommerzielle Fertigung wesentlich einfacher. Aus diesem Grund könnte PAT eine noch wichtigere Rolle bei der Gestaltung und Analyse von Fertigungsprozessen spielen, so dass die Leistungskontrolle auf der Grundlage einer zeitnahen Messung von gut beschriebenen kritischen Prozessdaten erfolgen kann. Der Bedarf an Datenverarbeitung sollte auch im Rahmen der Strategie der Gesamtprozessanalyse berücksichtigt werden, um den sich abzeichnenden Anforderungen an Geschwindigkeit und Umfang der Datenerfassung gerecht zu werden. Die durch Wissensmanagement unterstützte Echtzeitanalyse erfordert das Sammeln und Sammeln aller Informationen zu Produktionschargen, z.B. durch Data Warehousing. So kann eine PAT-Datenmanagementstrategie auf Basis der Online-Prozessanalyse oder des Data Mining lange vor der Generierung großer Mengen an Messdaten aufgebaut werden.
 
Die historische Datenanalyse sollte darauf abzielen, die Methodenentwicklung, die Methodenvalidierung und die laufende Leistungsüberwachung sowie Routineresultate für einen bestimmten Herstellungsprozess abzudecken. Changing Current Practice Using PAT Ein Ansatz, der F&E und Fertigung integriert, wird das Prozessverständnis verbessern und ein akzeptables Risikomanagement ermöglichen. Ein typisches Beispiel für einen PAT-Ansatz zur Qualitätsverbesserung ist der Einsatz der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) zur Qualifizierung von Hilfsstoffen und Wirkstoffen kurz vor Eintritt in den Produktionsprozess, z.B. bei der Dosierung. Nah-Infrarot (NIR)-Spektren sind informativ über die Produktstruktur und die Gesamtqualität. Da bei Substanzen wie Hilfsstoffen der Qualitätsbereich in der Vergangenheit untersucht und in einer Kalibrierung festgelegt wurde, kann die NIR-Messung gleichzeitig eine zerstörungsfreie Bestätigung der vorherrschenden physikalischen und chemischen Parameter liefern. Dies ist eine effektive Methode, um Unsicherheiten über mögliche Fehlerursachen oder schlechte Qualität während der Produktion zu reduzieren. Jedes Mal, wenn ein bestimmter Hilfsstoff seine Qualitätsanforderungen zum Zeitpunkt der Verwendung nicht erfüllt, kann sofort gehandelt werden.
 

Basis für die Prozessanalysentechnik:

Obwohl das PAT-Framework der FDA kurz vor der Gründung der cGMP-Initiative im Jahr 2001 Gestalt annahm, ist es bekannt, dass einige der Kernkonzepte vor Jahrzehnten von anderen verarbeitenden Industrien wie Feinchemie, Halbleiter, Erdöl und Konsumgüter entwickelt wurden. Die wichtigsten Konzepte, die PAT von den traditionellen Fähigkeiten der Industrieapotheke unterscheiden (einschließlich Pharmazie und Materialwissenschaft, Chemie und Technik), sind die Prozessanalytik (PAC) und die fortschrittliche Fertigungswissenschaft.
 
Die Prozessanalytik beschreibt im Allgemeinen die Wissenschaft und Technologie, die mit der Verschiebung von laborbasierten Messungen mit Sensoren und Instrumenten verbunden ist, die näher am Einsatzort positioniert sind. Ziel von PAC ist es, "quantitative und qualitative Informationen über einen chemischen Prozess zur Überwachung, Steuerung und Optimierung" zu liefern.4 Auch die jüngst gestartete Initiative "Quality by Design" (QbD) ist auf die PAT-Konzepte ausgerichtet.5 Quality by Design wurde in der ICH Q8-Richtlinie als "ein systematischer Entwicklungsansatz definiert, der mit vordefinierten Zielen beginnt und Produkt- und Prozessverständnis und Prozesskontrolle auf der Grundlage fundierter Wissenschaft und Qualitätsrisikomanagement betont".
 

Entwicklung von PAT:

Traditionelle Qualitätssysteme in der pharmazeutischen Industrie umfassen die Prozess-/Methoden-/Ausrüstungsvalidierung, Prozesskontrollen nach Standardarbeitsanweisungen (SOPs), Prozessanweisungen/Hauptrezepte und Offline-Tests von Proben am Ende jeder Charge. Ein solches System fördert nicht unbedingt Verbesserungen in den Fertigungsprozessen. Die Prozessanalytik (PAC) wird in der petrochemischen Industrie seit mehreren Jahrzehnten durchgeführt. In jüngerer Zeit wurde zur Beschreibung dieses Ansatzes der Begriff Prozessanalytik (PAT) verwendet, der Analyse- und Prozesschemie zusammen mit multivariaten Werkzeugen einsetzt. PAT-Tools werden eingesetzt, um sicherzustellen, dass Qualität in die Produkte eingebaut wird, während das Verständnis der Prozesse verbessert, die Effizienz gesteigert und die Kosten gesenkt werden. Im Jahr 2002 kündigte die Food and Drug Administration (FDA) eine neue Initiative, Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (cGMPs) für das 21. Jahrhundert an, um die Regulierung der pharmazeutischen Herstellung und Produktqualität zu verbessern und zu modernisieren.
 
Diese Initiative beinhaltete eine Idee für die frühzeitige Einführung neuer technologischer Fortschritte in der Pharmaindustrie. Der cGMP-Initiative folgten detailliertere PAT-Leitlinien für die Industrie (FDA, 2004). Ähnliche Elemente der Risikoanalyse, der Echtzeit-Qualitätskontrolle und der kontinuierlichen Verbesserung wurden später in die Richtlinien der International Conference on Harmonization (ICH Q8, 2005; ICH Q9, 2005) aufgenommen. Die jüngste Initiative ICH Q10 "Qualitätssysteme" erreichte kürzlich (5. Juni 2008) die Endphase des Harmonisierungsprozesses. Das Ergebnis war, dass alle Parteien der ICH (USA, Europa und Japan) einen wissenschaftlichen Konsens über den Text der Leitlinie erzielten und sich darauf einigten, die Leitlinie durch ihre einzelnen Regulierungsbehörden vollständig umzusetzen. ICH Q10 beinhaltet die Konzepte hinter ICHQ8 und Pharmazeutische Entwicklung.
 

Tabelle 1: Prozessanalyse unterscheidet sich von Labormessung

Seriennummer

Labormessung

prozessanalytisches Messsystem

 

 

Es ist kompliziert in der Anwendung und erfordert einen ausgebildeten analytischen Chemiker für den Betrieb.

Es ist eine automatische Messung

 

Langsame Messung

Es ist eine schnelle Messung

 

Erfordert häufige Wartung

Erfordert keine häufige Wartung

 

Die Proben müssen vor der Messung vorbehandelt werden, um die Selektivität oder Empfindlichkeit zu verbessern.

Die Proben müssen nicht vor der Messung vorbehandelt werden.

 

Die Laborinstrumente können nicht einer rauen Umgebung oder korrosiven Proben ausgesetzt werden.

Sie muss der Umgebung der Chemieanlage bei Temperatur- und Feuchtigkeitsschwankungen standhalten können.

 
Arten von Prozessmessungen:
1] Off-line-Tests
2] On-line-Tests
3] At-line -Tests
4] In-line-Tests
 

Off-line-Tests

Transport der Probe von der Chemieanlage zu einem Labor zur Messung. Sie hat den Vorteil, dass sie über ein ausgeklügeltes Messsystem und geschultes Laborpersonal verfügt. Aber der Transport und die Messung sind im Allgemeinen langsam, erfordern Stunden bis Tage und liefern eher historische Daten als Daten, die für eine sofortige Prozessanpassung verwendet werden können. Offline-Messungen sind daher wirklich Qualitätskontrollmessungen, d.h. sie werden verwendet, um festzustellen, ob das Produkt bestimmte Spezifikationen hinsichtlich Reinheit, Menge usw. erfüllt.

On-line-Tests

Dabei werden entweder Proben entnommen oder regelmäßig überwacht. Online Tests zur Überwachung des Restwassergehalts während der Trocknung mit Hilfe von Feuchtesensoren, die den Wasserdampfdruck messen, wurden zur Vorhersage des Sublimationsendpunkts verwendet.
 

At-line-Tests

In dem das Instrument in die Anlage gebracht wird, sind effizienter, erfordern aber dennoch geschultes Personal. Sie sind auch der rauen Umgebung der Anlage ausgesetzt und liefern dennoch möglicherweise nicht ausreichend schnelle Messungen. Die Anforderungen an die Instrumentierung unterscheiden sich von denen der Laborinstrumentierung.
 

In-line Tests

An welchen Stellen Sonden in ständigem Kontakt mit dem Arzneimittel stehen. Der Vorteil der On/Inline-Prüfung ist eine bessere Kontrolle des Prozesses.
 

Die Bedeutung von PAT:

Die Kostenkontrolle durch effiziente Produktionsprozesse und teilweise durch die Minimierung der Notwendigkeit der endgültigen Entsorgung (oder Wiederaufbereitung) am QS-Endprüfpunkt ist eine wichtige Begründung für die Erforschung von PAT. In einer Welt, in der finanzielle Probleme in eine Vielzahl von Entscheidungen eingetreten sind, ist die Kostenkontrolle eng mit der Behandlung und Heilung von Patienten verknüpft, PAT bringt jedoch andere wichtige Vorteile. Selbst die rigoroseste militärische Stichprobe des Endprodukts hat eine statistische Chance, eine problematische Situation zu verpassen. Unter den gefährlichsten Umständen - zum Beispiel bei der Verarbeitung von menschlichem Blut - erfordern Regulierung und Praxis eher die Prüfung aller Endprodukte als eine repräsentative Probe. Die Hinzufügung von Monitoring sowohl in der Produktion als auch in der Endphase, auch wenn sie redundant ist, kann jedoch nur die Wahrscheinlichkeit erhöhen, abweichende Situationen zu erfassen und die Patientensicherheit zu erhöhen PAT ist auch das Zukunftsversprechen für neue Produktionsmethoden. Die kontinuierliche Überwachung ermöglicht kontrolliertere Prozesse und eine feinere Kontrolle der Zwischenproduktionsschritte. In den Bereichen Impfstoffproduktion und Proteintrennung könnte die kontinuierliche Überwachung von PAT die Geschwindigkeit und Qualität der Endproduktentwicklung potenziell erhöhen.
 

PAT-Anwendungen:

1) Verpackungskomponenten. 2) Mischung (atline oder online). 3) Trocknung. 4) Tablettierung. 5) Verkapselung. 6) Tablettenbeschichtung (Beschichtungsdicke). 7) Verpacktes Produkt. 8) Partikelgröße. 9) Einheitlichkeit der Inhalte. 10) Erkennung von Verunreinigungen. 11) Granulatherstellung.
 
Tabelle 2 Vorteile der Implementierung von PAT in der pharmazeutischen Industrie

Zu begünstigende Kategorien

PAT Vorteile

Reduzierte Betriebskosten

Erhöhte Betriebseffizienz

Verbesserte Zykluszeit

Geringere Betriebskosten

Mögliche kontinuierliche Weiterverarbeitung

Erhöhte Kapazität

Nutzung

Produktionsplan erreichen

Reduzierter Wiederaufbereitungsaufwand

Qualitätsverbesserungen

Höhere Qualität (geringere Produktvariabilität, geringere Anzahl von Ausschuss,

Ausschuss,

Chargenausfall und Systemausfälle sowie erhöhte Produktzuverlässigkeit)

Höhere Einhaltung gesetzlicher Vorschriften

Erhöhte Produktgleichförmigkeit

Erhöhtes Prozessverständnis

In den Prozess integrierte Qualität

Positive regulatorische Auswirkungen

moderate regulatorische Belastung der FDA

Verbesserte wissenschaftliche Basis für regulatorische Funktionen

Minimierung der Umweltbelastung

Reduzierte Umweltbelastung

Rduzierte Abfallentstehung während der Fertigung

 

Anwendungsbeispiele der Prozessanalysentechnik:

Partikelgröße
Die Partikelgrößen von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und Hilfsstoffen sind in den meisten festen Dosierprodukten von großer Bedeutung und werden traditionell durch Diebesproben und anschließende Laboranalysen überwacht. Für Systeme, bei denen die Partikelgröße kritisch ist, hat diese Methode der Kontrolle mehrere Einschränkungen. Eine kleine Probe kann nicht repräsentativ für das Massengut sein. Für die Probenahme, den Transport, die Messung und den Bericht der Ergebnisse wird Zeit benötigt. Es besteht die Möglichkeit der Exposition gegenüber Bedienern und Laborpersonal. Die Kosten für abgelehnte Lose können hoch sein. All diese Einschränkungen machen herkömmliche Kontrollmethoden für die Echtzeit-Qualitätssicherung unpraktisch.PAT-Ansätze zur Partikelgrößenmessung größere, repräsentativere Teile des Schüttgutes und bieten eine schnelle Analyse mit sofortiger Rückmeldung direkt in das Steuerungssystem. Da es sich bei PAT um ein geschlossenes System handelt, besteht keine Belastung für das Personal.
 
Einheitlichkeit der Inhalte
Ein Hauptziel der Mischung ist die Herstellung einer einheitlichen Mischung aus API und Hilfsstoffen in der Enddosierung. Unvollständige Mischungen sind in der Enddosierungsform schwer zu erkennen, da Messungen der Komponentenidentität und -konzentration oft nicht verteilungsspezifisch sind. Typischerweise wird die Gleichmäßigkeit der Mischung durch Mischen für eine bestimmte Zeit angenommen und durch einen Release-Test überwacht. Dieser Ansatz hat mehrere Einschränkungen: Freigabetests an begrenzten Proben können nicht repräsentativ für die Masse sein. Eine länger als nötig dauernde Mischung erhöht die Zykluszeit. Schwankungen in den Einsatzmaterialien können die Mischzeit von Charge zu Charge verändern. Eine übermäßige Vermischung kann zu einer "Entmischung" führen. Fehlgeschlagene Freigabeprüfungen gefährden die gesamte Charge. Ein PAT-Ansatz für das Blending bietet Prozessverständnis und Feedback, um das Blending genauer zu steuern.
Abbildung 3 zeigt eine mikrospektroskopische Karte einer Tablettenoberfläche, bei der die Mischung sorgfältig kontrolliert wurde. Die gleichmäßige Verteilung der API (rote und gelbe Punkte) bestätigt, dass Process Analytical Technology: Ein Review © Copyright, das der IJPRS 54 Mischung vorbehalten ist, wurde für den Vertrieb optimiert. Durch die Messung zu einem Endpunkt konnte die Mischung abgebrochen werden, wenn eine gewünschte Verteilung erreicht wurde, wodurch die Zykluszeit minimiert wurde. Durch die sorgfältige Auswahl kritischer Kontrollen und Messstrategien konnten auch wichtige Eigenschaften der eingehenden Materialien überwacht werden, um optimale Bedingungen für eine gleichmäßige Mischung zu schaffen.
 

Trocknung

Die Produkttrocknung, entweder nach der Synthese oder während der Verarbeitung, ist ein notwendiger Schritt, der einen dramatischen Einfluss auf die feste Form des Endprodukts haben kann. Ein Trocknungsschritt kann so konzipiert sein, dass überschüssiges Lösungsmittel für die anschließende Verarbeitung einfach entfernt wird, oder er kann ein integraler Bestandteil der Manipulation von Festkörperformen durch Dehydrierung oder Desolvierung sein. In den meisten Szenarien wird die Trocknung für eine bestimmte Zeit durchgeführt, was zu einer übermäßigen Zykluszeit und/oder unerwünschten Formänderung führen kann, wenn die Trocknung über den Endpunkt hinausgeht. Chargenschwankungen bei Einsatzmaterialien können zu unkompensierten Schwankungen der Trocknungszeit führen; fehlgeschlagene Freigabeprüfungen können die gesamte Charge gefährden. Ein PAT-Ansatz liefert das Prozessverständnis und die Messstrategien, um die Trocknung sorgfältig zu steuern. Durch die Überwachung des Produkts oder des Abwassers ist es möglich, den Endpunkt basierend entweder auf der Rate der Lösungsmittelentfernung oder der Menge an Restlösungsmittel im Produkt zu bestimmen.
 

Kristallisierung

Eine jüngste Überprüfung der Studie über die Kristallisationsprozess mit Process analytical technology Methode stellt fest, dass der Sensor eines solchen Prozesses beinhaltet das Molekül Spektroskopische Methode von Raman, NIR, ATR, FT-IR Spektroskopie. Die Verwendung der Raman-Spektroskopie in Kombination mit der chemometrischen Datenanalyse wurde verwendet, um die Menge mehrerer polymorpher Formen in Ranitidin HCL Tablet zu identifizieren und zu messen. Die Proteinkristallisation war auch für PAT-Anwendungen von Interesse, da der Anstieg des strukturbasierten Wirkstoffdesigns durch die jüngsten Entwicklungen in der Genomik und Proteomik verstärkt wurde.
 

Granulatherstellung durch Extrusionssphäronisation

Ein at-line Prozessanalysentechnik (PAT) Ansatz wurde verwendet, um das Verständnis des Festkörperverhaltens der pharmazeutischen Wirkstoffe (APIs) während der Pelletierung zu verbessern. Raman-Spektroskopie, Nahinfrarot-(NIR)-Spektroskopie und Röntgenpulverdiffraktion (XRPD) wurden bei der Charakterisierung polymorpher Veränderungen während des Prozesses eingesetzt. Am Ende jeder Verarbeitungsstufe (Mischen, Granulieren, Extrudieren, Sphäronisieren und Trocknen) wurden Proben entnommen. Die Chargen wurden in 3 Temperaturstufen (60 0C, 100 0C und 135 0C) getrocknet. In beiden Modellformulierungen führte Wasser während der Verarbeitung zu einer Hydratbildung. Die NIR-Spektroskopie lieferte wertvolle Echtzeitdaten über den Zustand des Wassers im System, konnte aber die Hydratbildung in den Theophyllin- und Nitrofurantoin-Formulierungen während der Granulations-, Extrusions- und Sphäronisierungsphase aufgrund der Sättigung des Wassersignals nicht nachweisen. Raman- und XRPD-Messergebnisse bestätigten die erwarteten pseudopolymorphen Veränderungen der APIs in den Nassprozessstufen. Das relativ niedrige Niveau des Ramansignals mit der Theophyllinformulierung erschwerte die Interpretation. Die Trocknungstemperatur hatte einen signifikanten Einfluss auf die Dehydrierung. Bei einem Kanalhydrat (Theophyllin) erfolgte die Dehydrierung bei niedrigeren Trocknungstemperaturen. Im Falle von isoliertem Standorthydrat (Nitrofurantoin) wurde eine Dehydrierung bei höheren Temperaturen beobachtet. Um den Prozess zu verstehen und die kritischen Prozessparameter zu finden, ist der Einsatz komplementärer analytischer Techniken unerlässlich, wenn sich Signale von APIs und verschiedenen Hilfsstoffen überschneiden.[17] Die NIR-Methode wurde entwickelt und validiert, um den aktiven Gehalt im Bereich von 80-120% des üblichen aktiven Gehalts der unbeschichteten pharmazeutischen Pellets zu bestimmen.
 

SCHLUSSFOLGERUNG

PAT kann als eine Konstellation betrachtet werden, die mehr oder weniger Wert auf eine bestimmte Aktivität legt, je nach aktuellem Problem oder Situation gibt es keine schriftliche Regel oder einen einfachen Weg, um durch PAT zu kommen. Erfahrung und Fachwissen sind notwendig, zusammen mit einem guten Wissen über das pharmazeutische Umfeld. Sobald sich ein Pharmaunternehmen für die Implementierung von PAT entschieden hat, ist eine kontinuierliche Managementunterstützung für die Entwicklung und Wartung von PAT-bezogenen Aktivitäten entscheidend. Es ist ein strategischer und notwendiger Schritt für den zukünftigen Erfolg von PAT, die wissenschaftliche Zusammenarbeit und Interaktion sowie die entsprechende Aus- und Weiterbildung zu fördern, zu stimulieren und zu initiieren.
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